藥學(xué)碩士論文：自然藥學(xué)觀的相關(guān)性思考
摘要：基于天人合一整體觀，結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)感悟，分析藥物本質(zhì)的必然性，提出自然藥學(xué)觀，認(rèn)為自然界必然存在著維存人類生命的自然藥物界及其藥物體系。其組成藥物元素及其關(guān)聯(lián)藥物，為具有特定應(yīng)答生命體系狀態(tài)信息、維存生命的相應(yīng)獨(dú)特的物質(zhì)，具有特定組成規(guī)律，而呈現(xiàn)相應(yīng)的藥物屬性特性，其總集合藥物體系為自然藥物界。自然藥物界的相關(guān)性主要表征為藥物體系的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)性，網(wǎng)絡(luò)單元為藥物一性能一(生命)信息。以藥物體系為網(wǎng)絡(luò)單元，可逐一揭示單物質(zhì)藥物、多物質(zhì)藥物、所有藥物的組成體系與相關(guān)性及其存在規(guī)律，從而以其特定的相關(guān)性將自然藥物界中各藥物體系相互連接，構(gòu)建出自然藥物界網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)體系，以發(fā)現(xiàn)最適藥物體系，創(chuàng)造最佳藥物，實(shí)現(xiàn)從藥物必然王國進(jìn)入藥物自由王國。
關(guān)鍵詞：藥物體系;網(wǎng)絡(luò)藥學(xué);藥物本質(zhì);藥物規(guī)律;自然藥學(xué)觀
藥物具有治療疾病的作用，通過藥學(xué)的研究發(fā)展，為人類的健康作出了重要的貢獻(xiàn)。誠然，在不同的藥學(xué)理論指導(dǎo)下，存在著藥物應(yīng)用形式的區(qū)別，其相關(guān)藥物的研發(fā)生產(chǎn)取得了長足的進(jìn)步。
中藥在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的臨床藥物以中藥單/復(fù)方、或制備物制劑為主，藥物來源于臨床實(shí)踐，表征為藥物整體調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡效應(yīng)，體現(xiàn)整體觀的認(rèn)識思想。但在揭示藥物科學(xué)本質(zhì)，有指導(dǎo)性的發(fā)現(xiàn)具有顯著效應(yīng)的中藥藥物方面，亟待解決確定有關(guān)藥物屬性(功能主治)與特性(藥物關(guān)聯(lián)性、協(xié)同效應(yīng))科學(xué)本質(zhì)的關(guān)鍵科學(xué)問題。
西藥基原為自然藥物物質(zhì)或引導(dǎo)制備，具有一定的生物活性，表征為藥物局部針對性治療疾病效應(yīng)，體現(xiàn)還原論檢驗(yàn)思想，能闡明藥物的屬性。但由于藥物體系為單一成分，其調(diào)節(jié)的受體或分子網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)呈現(xiàn)一定的局限性，特別是針對復(fù)雜體系的疾病狀態(tài)調(diào)節(jié)，尤為顯得藥物效應(yīng)適應(yīng)性不夠，同樣，亟待解決藥物如何創(chuàng)新以適應(yīng)復(fù)雜體系疾病治療的有關(guān)科學(xué)問題。為了解決這些關(guān)鍵問題，筆者以自然、科學(xué)思想與藥學(xué)有機(jī)融合，結(jié)合研究工作分析思考，提出自然藥學(xué)觀，以提供藥學(xué)研究指導(dǎo)思想，認(rèn)識藥物必然王國，進(jìn)人藥物自由王國。
1 自然藥學(xué)觀的概念
1.1 基本思想
自然藥學(xué)觀認(rèn)為，自然界的天地萬物平衡存在，萬物同源，必然存在著具有維存人類生命的相應(yīng)自然藥物界及其藥物體系，即具有獨(dú)特的藥物組成體系與藥物屬性特性及其存在規(guī)律。
眾所周知，人是自然界即天地萬物的一部分，人與天地(自然界)成為一個(gè)和諧統(tǒng)一的有機(jī)整體，人與自然的關(guān)系應(yīng)當(dāng)是一種“生命維系”的關(guān)系。人是生命的存在體，自然生態(tài)也是作為“生命存在體”
而存在的，一方面，自然生態(tài)具有自身不斷進(jìn)化的生命過程;另一方面，人作為客觀現(xiàn)實(shí)世界的一員，其生命狀態(tài)與自然生態(tài)具有不可分割的聯(lián)系，自然生態(tài)的消亡必然導(dǎo)致人類生命的衰退。這就是說，人與自然既密不可分又利害攸關(guān)。人是自然之一物，存在于自然之中，因此，必須順應(yīng)自然，方得自然生命科學(xué)之道。
1.2 組成與藥性
自然藥物界組成及其藥性(屬性與特性)為所有藥物體系的集合。藥物為具有特定的應(yīng)答生命體系狀態(tài)信息、維存生命作用的物質(zhì)。有關(guān)藥物組成體系分為單物質(zhì)藥物與多物質(zhì)藥物。單物質(zhì)藥物包括單昧藥，稱為單實(shí)體，單有效部位，稱為單類體，單有效成分，稱為單分體。多物質(zhì)藥物包括多味藥，稱為合實(shí)體，多有效部位，稱為合類體，多有效成分，稱為合分體。其中單實(shí)體、合實(shí)體屬于實(shí)體物質(zhì)體系藥物。單類體、合類體、單分體、合分體屬于有效物質(zhì)體系藥物。
單物質(zhì)藥物為藥物界組成的基本元素，具有獨(dú)特的組成體系，其藥物屬性特性表征為應(yīng)答相應(yīng)特定生命信息，而具有治療相應(yīng)疾病的藥物能力;其藥物物質(zhì)具有可拆分性，拆分藥物應(yīng)答其相應(yīng)特定生命信息，而具有治療相應(yīng)疾病的藥物能力;同時(shí)具有可組合性，形成關(guān)聯(lián)多物質(zhì)藥物，存在藥物相互作用關(guān)聯(lián)性，而體現(xiàn)藥物效應(yīng)的互補(bǔ)性或協(xié)調(diào)性，使其針對人類不同的較為復(fù)雜的疾病狀態(tài)體系，具有更適合的藥物屬性與特性。
1.3 自然藥物界的相關(guān)性與藥物體系.3.1 自然萬物共生相關(guān)性依據(jù)自然界整體觀，萬物相互依存，自然界賦予了應(yīng)答人類生命信息的自然藥物界。依據(jù)本相關(guān)性，可預(yù)知理想完美的自然藥物界存在。
1.3.2 單物質(zhì)藥物一功能一信息相關(guān)性由自然界賦予的自然藥物界，應(yīng)具有所組成的實(shí)體物質(zhì)藥物元素。每一實(shí)體藥物元素均具有其應(yīng)答特定人類生命信息的相應(yīng)藥物功能。依據(jù)本相關(guān)性，可預(yù)知自然藥物界的組成實(shí)體物質(zhì)藥物元素及其藥物體系。
由自然界賦予的自然藥物界，應(yīng)具有所組成的有效物質(zhì)藥物元素。每一有效物質(zhì)藥物元素均具有其應(yīng)答特定人類生命信息的相應(yīng)藥物功能。依據(jù)本相關(guān)性，可預(yù)知自然藥物界的組成有效物質(zhì)元素。構(gòu)建自然藥物界所賦予的自然實(shí)體藥物可拆分與可組合的有效物質(zhì)的藥物體系。
1.3.3 多物質(zhì)藥物一功能一信息相關(guān)性由自然界賦予的自然藥物界實(shí)體物質(zhì)藥物元素具有特定的組合元素藥物。每一實(shí)體藥物元素組合藥物均具有其應(yīng)答特定人類生命信息的相應(yīng)藥物功能。依據(jù)本相關(guān)性，可預(yù)知與構(gòu)建自然藥物界的多自然實(shí)體藥物的組合藥物體系。
由自然界賦予的自然藥物界有效物質(zhì)藥物元素具有特定的組合元素藥物。每一有效物質(zhì)藥物元素組合體系均具有其應(yīng)答特定人類生命信息的相應(yīng)藥物功能。依據(jù)本相關(guān)性，可預(yù)知與構(gòu)建自然藥物界的多有效物質(zhì)藥物元素的組合藥物體系。
除此以外，還存在著基于上述相關(guān)性與自然藥物資源所制備產(chǎn)生的藥物體系。
1.4 藥物體系表征根據(jù)自然藥物界的相關(guān)性，藥物體系表征為網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)體系。主要分為：①單物質(zhì)藥物的組成體系及其功能與生命信息的關(guān)聯(lián)性，構(gòu)成獨(dú)立的網(wǎng)絡(luò)體系，為單(元)網(wǎng)絡(luò)。②多物質(zhì)藥物的組成體系及其功能與生命信息的關(guān)聯(lián)性，為多個(gè)單(元)網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)體系，為子網(wǎng)絡(luò)。③ 所有藥物的組成體系及其功能與生命信息的關(guān)聯(lián)性，為所有藥物網(wǎng)絡(luò)集合構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)體系，為總網(wǎng)絡(luò)體系。
每一網(wǎng)絡(luò)體系應(yīng)答各自相應(yīng)特定生命信息，具有相應(yīng)的治療人類疾病的藥物能力，且存在具有針對相應(yīng)疾病狀態(tài)的最適性藥物能力的最佳藥物體系。總網(wǎng)絡(luò)體系具有治療人類所有疾病的能力。其核心為網(wǎng)絡(luò)體系表征的藥物相關(guān)性及其關(guān)聯(lián)效應(yīng)。
藥物關(guān)聯(lián)效應(yīng)特性表征分為：① 增加組成成分藥物效應(yīng)面，從而，提升藥物治療干預(yù)面，增加藥物對復(fù)雜疾病體系的適應(yīng)性;② 增加組成成分效應(yīng)面，并出現(xiàn)量(作用強(qiáng)度)的增強(qiáng)，從而，增加藥物對復(fù)雜疾病體系的適應(yīng)性與藥效力;③增加組成成分效應(yīng)面，并出現(xiàn)新的藥物效應(yīng)，從質(zhì)的根本上，增加藥物對復(fù)雜疾病體系的適應(yīng)性;④增加組成成分效應(yīng)面，并出現(xiàn)量(作用強(qiáng)度)的增強(qiáng)，同時(shí)出現(xiàn)新的藥物效應(yīng)，從質(zhì)與量的根本上，增加藥物對復(fù)雜疾病體系的適應(yīng)性與藥效力。
2 自然藥學(xué)觀的意義
2.1 科學(xué)意義基于自然藥學(xué)觀，可提高我們認(rèn)識藥物界的水平。我們既要基于迄今藥學(xué)科學(xué)研究成果，去認(rèn)知已發(fā)現(xiàn)的藥物界，我們更應(yīng)注重藥物的相關(guān)性，去無限構(gòu)思整體自然藥物界，與科學(xué)技術(shù)發(fā)展俱進(jìn)，去探究、去發(fā)現(xiàn)、去豐富、去認(rèn)識自然藥物界，去珍惜藥物資源，基于發(fā)現(xiàn)規(guī)律的積累，去構(gòu)建理想的完整的藥物自由王國。體現(xiàn)自然藥物界的已認(rèn)知與未發(fā)現(xiàn)的整體統(tǒng)一。
在研究認(rèn)知藥物本質(zhì)上，既要注重通過科學(xué)研究藥物組成體系的整體物質(zhì)網(wǎng)絡(luò)表征，去整體分析認(rèn)識藥物本質(zhì)，也要注重藥物的可拆分性，可組合性，去還原分析關(guān)聯(lián)藥物的屬性特性，去認(rèn)識關(guān)聯(lián)藥物的本質(zhì)。體現(xiàn)藥物本質(zhì)的整體性與關(guān)聯(lián)性的統(tǒng)一。基于自然藥學(xué)觀的中藥網(wǎng)絡(luò)藥學(xué)研究，可揭示中藥本質(zhì)，闡明中藥科學(xué)內(nèi)涵，提高認(rèn)識中藥必然王國，發(fā)現(xiàn)其存在規(guī)律。
2.1.1 揭示單味中藥藥物屬性特性的本質(zhì)基于自然藥學(xué)觀，進(jìn)行單味中藥藥物研究中，注重中藥藥物體系關(guān)聯(lián)性，既確定藥物組成及其有效部位/成分相互作用性(DI)，并結(jié)合整體論與還原論闡明其與藥物一性能一(生命)信息之間的關(guān)聯(lián)性。
筆者團(tuán)隊(duì)在研究人參與三七中，分析其共性成分人參皂苷類，同時(shí)系統(tǒng)研究其他共存的成分，認(rèn)為只有對其進(jìn)行關(guān)聯(lián)性研究分析，才能從藥物整體性，闡明人參與三七具有不同的性能，發(fā)揮不同藥效作用的中藥屬性特性本質(zhì) J.同樣，在研究中藥大黃、虎杖、決明子、何首烏中，運(yùn)用特征圖譜表征其共性成分大黃素型類成分 ,同時(shí)研究其類成分與其他共存成分的關(guān)聯(lián)性，以及與功能的關(guān)聯(lián)性，從藥物整體性，闡明其獨(dú)特的屬性特性本質(zhì)。因此，對于同類中藥，應(yīng)著力研究其是否具有號陛能直接相關(guān)的共性成分，以及與性能相關(guān)的化學(xué)相互作用關(guān)聯(lián)性等。對單味中藥藥物研究中，應(yīng)研究其藥物成分組成體系，及其相互作用性與功能的關(guān)聯(lián)性。
如在研究石蒲藥物中，發(fā)現(xiàn)其藥物成分苯丙素類與酚類相互作用性與其功能鎮(zhèn)靜、抗抑郁的關(guān)聯(lián)性，體現(xiàn)還原分析與整體分析認(rèn)識藥物的統(tǒng)一 .
2.1.2 揭示多味中藥關(guān)聯(lián)自然藥物屬性特性的本質(zhì)基于自然藥學(xué)觀，注重中藥自然協(xié)同關(guān)聯(lián)研究，著力中藥藥物網(wǎng)絡(luò)體系關(guān)聯(lián)研究，既確定單味中藥藥物組成及其有效部位 /成分相互作用性(DI)，同時(shí)揭示與其他中藥藥物網(wǎng)絡(luò)之間關(guān)聯(lián)性，并注重闡明其與所關(guān)聯(lián)的藥物一性能一(生命)信息之間的關(guān)聯(lián)性。
2.1.3 揭示中藥炮制應(yīng)用藥物屬性特性的本質(zhì)基于自然藥學(xué)觀，注重中藥炮制藥物網(wǎng)絡(luò)體系關(guān)聯(lián)研究，既與原中藥進(jìn)行比較分析，確定其化學(xué)組成及其部位/成分相互作用性(DI)，并注重闡明其與所炮制藥物一性能一(生命)信息之間的關(guān)聯(lián)性。筆者研究團(tuán)隊(duì)在地黃研究中，揭示了其藥物物質(zhì)與生地黃/熟地黃藥物一性能的關(guān)聯(lián)性。
2.1.4 揭示多味中藥配伍應(yīng)用復(fù)方藥物屬性特性的本質(zhì)基于自然藥學(xué)觀，注重中藥應(yīng)用藥物自然協(xié)同關(guān)聯(lián)研究，著力中藥網(wǎng)絡(luò)體系關(guān)聯(lián)研究，既確定單味中藥藥物組成及其有效部位/成分相互作用性,同時(shí)揭示中藥配伍之間，君、臣、佐、使藥之間的DI關(guān)聯(lián)性，并注重闡明與復(fù)方藥物一性能一(生命)信息之間的關(guān)聯(lián)性。
筆者以“毒損腦絡(luò)”病機(jī)核心為依據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)建清腦宣竅方(梔子、三七和冰片)，筆者研究團(tuán)隊(duì)在對其創(chuàng)新藥物系統(tǒng)研究中，在闡明梔子、三七、冰片化學(xué)組成及其相互作用性與其功能的關(guān)聯(lián)性基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)清腦宣竅方藥物藥代動力學(xué)特性表征。即全方藥物成分因相互作用性而呈現(xiàn)整體吸收速度加快、生物利用度增加、有效血藥濃度時(shí)間延長等，且在病理模型下此特性表征更為凸顯，此協(xié)同效應(yīng)特性有利于藥物療效的發(fā)揮。研究結(jié)果充分體現(xiàn)了本復(fù)方藥物協(xié)同效應(yīng)及其DI特性.
在對其協(xié)同效應(yīng)機(jī)制探索中，揭示其機(jī)制主要有：三七皂苷藥物組分中人參皂苷Rg、Rb、三七皂苷R在大鼠小腸的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)均為線性吸收，在大鼠小腸吸收機(jī)制為被動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，具有P一糖蛋白-gp)底物轉(zhuǎn)運(yùn)特性及抑制P-g'p底物外排作用。在研究正常及缺血性腦中風(fēng)模型(MCAO)大鼠血腦屏障上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gP時(shí)征表達(dá)及清腦宣竅方藥物對其表達(dá)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)正常組與模型組大鼠腦皮質(zhì)及海馬缺血區(qū)均可見P-gP陽性染色，免疫組化半定量分析表明，與正常組比較，不同再灌注時(shí)間模型組P-表達(dá)量均有顯著性差異(P<0.05)，皮質(zhì)及海馬缺血區(qū)P-gP表達(dá)量均降低。與模型組比較，清腦宣竅方藥物各劑量組都具有顯著性差異(P<0.05)，清腦宣竅方藥物各劑量組及維拉帕米組對MCAO大鼠腦皮質(zhì)及海馬區(qū)P-gP表達(dá)量明顯降低。清腦宣竅方藥物對MCAO大鼠腦皮質(zhì)及海馬缺血區(qū)P.gP表達(dá)具有顯著的抑制作用 …可見，系統(tǒng)研究已發(fā)現(xiàn)的中藥，著力分析藥物網(wǎng)絡(luò)體系，歸納關(guān)聯(lián)規(guī)律，揭示藥物本質(zhì)。可指導(dǎo)性地勾勒整體藥物界，有線索地預(yù)測未發(fā)現(xiàn)的新的藥物體系及其關(guān)聯(lián)規(guī)律，不斷有線索地去發(fā)現(xiàn)藥學(xué)界新的藥物元素及其關(guān)聯(lián)藥物，不斷獲得新的更適性藥物體系及其藥物。
基于自然藥學(xué)觀的藥學(xué)發(fā)展的思路門徑研究，注重發(fā)現(xiàn)藥物體系相關(guān)性。著力藥物組成體系的可拆分性，可組合性進(jìn)行藥物相關(guān)性研究，對于單一成分組成的藥物，我們可通過其網(wǎng)絡(luò)體系相關(guān)性分析，還原分析得出藥物成分藥效團(tuán)及其關(guān)聯(lián)的活性，體內(nèi)代謝物及其DI藥物效應(yīng)分析，可獲得頗有價(jià)值的單分體藥物信息及其預(yù)測新的藥物體系，通過整體效應(yīng)分析，可揭示出藥物的本質(zhì)。同時(shí)，通過其與其他藥物進(jìn)行子網(wǎng)絡(luò)體系研究分析，亦可獲得相當(dāng)有價(jià)值的關(guān)聯(lián)藥物信息及其預(yù)測新的可有機(jī)組合的藥物體系，不斷地有線索地預(yù)測、探究與發(fā)現(xiàn)藥物界的奧妙。
基于自然藥學(xué)觀，抓住藥物相關(guān)性核心點(diǎn)，我們可揭示各種藥物元素組成的藥物體的本質(zhì)及其規(guī)律性，可系統(tǒng)闡明中藥、藥學(xué)科學(xué)內(nèi)涵。從而，可從源頭進(jìn)行理論與藥物的創(chuàng)新，極大地推進(jìn)學(xué)科的發(fā)展。
2.2 應(yīng)用意義基于自然藥學(xué)觀的自然藥物界及其藥物體系，如同自然界的化學(xué)元素存在及其性質(zhì)規(guī)律等一樣屬于自然科學(xué)規(guī)律。認(rèn)識化學(xué)元素的存在，發(fā)現(xiàn)其存在規(guī)律，可指導(dǎo)尋找有關(guān)化學(xué)元素及其可組合的相關(guān)物質(zhì)，豐富化學(xué)物質(zhì)界，使得能充分科學(xué)利用化學(xué)資源，制備與應(yīng)用化學(xué)物質(zhì)。同樣，認(rèn)識自然藥物界及其藥物體系的存在，可指導(dǎo)頂層設(shè)計(jì)，構(gòu)建藥物研究體系，有指導(dǎo)性的尋找有關(guān)藥物元素及其關(guān)聯(lián)的藥物，充分科學(xué)利用藥物資源，構(gòu)建應(yīng)用藥物自由王國，發(fā)現(xiàn)其藥物規(guī)律及其最適性藥物體系與最佳藥物效應(yīng)，指導(dǎo)創(chuàng)造最佳藥物，顯著提升藥物應(yīng)用水平與藥物創(chuàng)新水平。
2.2.1 指導(dǎo)中藥科學(xué)發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用基于自然藥學(xué)觀，結(jié)合中醫(yī)藥理論與中藥臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用藥代一藥效動力學(xué)與相互作用性關(guān)聯(lián)研究方法學(xué)體系(PK-PD-DI)，以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法學(xué)體系，系統(tǒng)研究單味中藥、對藥、方藥的網(wǎng)絡(luò)體系及其擴(kuò)展的網(wǎng)絡(luò)體系，關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)藥物最佳網(wǎng)絡(luò)體系，以指導(dǎo)調(diào)控應(yīng)用。如針對治療疾病，基于DI機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)藥物最佳網(wǎng)絡(luò)體系，采用炮制、配伍、藥物制備等手段進(jìn)行調(diào)控，提升藥物成分藥代一藥效動力學(xué)協(xié)同效應(yīng)表征，使藥物效應(yīng)顯著加強(qiáng)，且能明確藥物的屬性與特性及其機(jī)制。
2.2.2 指導(dǎo)藥學(xué)科學(xué)發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用基于單有效物質(zhì)藥物(單一成分)的單元網(wǎng)絡(luò)體系及其與其他藥物單元網(wǎng)絡(luò)體系關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)最佳子網(wǎng)絡(luò)體系，可指導(dǎo)創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，及其臨床藥物調(diào)控應(yīng)用。
總之，在自然藥學(xué)觀的指導(dǎo)下，系統(tǒng)研究藥物網(wǎng)絡(luò)體系，構(gòu)建藥物網(wǎng)絡(luò)體系表征庫，分析發(fā)現(xiàn)最佳藥物網(wǎng)絡(luò)體系，不斷認(rèn)識與發(fā)現(xiàn)自然藥物界，揭示藥物本質(zhì)及其規(guī)律，構(gòu)建新的藥學(xué)理論，發(fā)現(xiàn)最適藥物體系，創(chuàng)造最佳藥物，從而實(shí)現(xiàn)從藥物必然王國進(jìn)人藥物自由王國，更好的為人類健康服務(wù)，更好的構(gòu)建和諧的自然界。
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